Forskellige kræfttyper kan nu påvises tidligt i én blodprøve og kan lokaliseres i kroppen

/i /af

Med den nye CancerSEEK-metode kan kræft spores meget tidligt. Dette giver mulighed for behandling, inden kræften danner metastaser.

Kræft kan være vanskeligt at opdage, inden metastaser fra tumoren har spredt sig til andre dele af kroppen. Forskere har i de seneste år ledt efter metoder til at påvise fortsættes næste side… kræft på et tidligt tidspunkt, hvor kræften kun er lokaliseret i det organ, hvor sygdommen startede. Nu har en stor international forskergruppe udviklet en metode til at påvise almindelige kræfttyper på et tidligt tidspunkt, inden kræften har spredt sig og stadig kan fjernes ved operation (1). Den nye epokegørende metode kan med én blodprøve påvise og lokalisere kræft i 8 organer, nemlig æggestok, lever, mave, bugspytkirtel, spiserøret, endetarmen, lunger eller bryst (1). Disse kræfttyper udgør over 60% af kræftdødsfald i USA. For 5 af disse kræfttyper findes ingen screeningsanalyse, nemlig kræft i æggestok, lever, mave, bugspytkirtel og spiserør. Udvikling af en test af en blodprøve, en såkaldt flydende biopsi, i stedet for vævsbiopsi, har medvirket til at dette forskningsfelt er vokset kolossalt de sidste par år.

Flydende biopsier

Test af flydende biopsier i blod bygger på store fremskridt inden for sekvensbestemmelse af det humane genom, idet der nu kan påvises genetiske mutationer i kræftrelateret DNA, som stammer fra kræftceller, selvom der kun er små mængder til stede i blodet. Det har vist sig, at unikke kræftmutationer kan påvises i mikroskopiske fragmenter af kræftrelateret DNA i en patients blod (2). Når kræftrelateret DNA er fragmenteret, og den gennemsnitlige afstand mellem mutationer er stor, kan hver mutation analyseres ved en uafhængig test (3). Følsomheden af en analyse afhænger af mængden af kræftrelateret DNA, effektiviteten af sekvensanalysen af kræftrelateret DNA og antallet af analyserede mutationer (3).

Frit cirkulerende tumor DNA (ctDNA), RNA og protein frigøres fra kræftceller ved celledød, såsom apoptose eller nekrose, og ctDNA cirkulerer i blodet. Ændringer i ctDNA ligner ændringer, som er påvist i tumorvævsprøver, så test af ctDNA er et ikke-invasivt alternativ til test af vævsbiopsier. At tage en vævsbiopsi kan være risikabelt, vanskeligt at udføre og smertefuldt for patienten. Endvidere stammer ctDNA fra hele kræftknuden, medens en vævsbiopsi er begrænset til det sted, hvor biopsien er taget. Den flydende biopsi er derfor mere repræsentativ for kræftcellen. Ændringer i ctDNA kan være punktmutationer, ombytninger af sekvenser, amplifikationer og variationer i antallet af genkopier.

ctDNA-niveauet hos raske ligger typisk på 5-10 ng/ml plasma, medens niveauet hos individer med kræft ligger 50 gange højere (3). Test for typen og mængden af ctDNA kan også bruges til at følge, hvordan et individ responderer på en behandling. Traditionelt følges en behandling ved at måle størrelsen af en kræftknude, hvilket kræver, at kræftknuden har en vis størrelse. Flydende biopsier stammer almindeligvis fra blod, men der er også udviklet analyser på basis af urin, cerebrospinal væske og spyt (4). Analyse af cerebrospinal væske kan f.eks. bruges til at analysere forekomsten af ctDNA fra kræft i hjernen (4).

Flydende biopsier til påvisning af én type kræft

De seneste par år er der udviklet metoder til at analysere tidlig forekomst af én type kræft. Tidligere test var som regel rettet mod ældre stadier af kræft, men det er selvfølgelig mere optimalt at kunne påvise tidlige stadier, hvorved der hurtigere kan udføres operation eller gives medicinsk behandling. Test til at lokalisere ældre stadier af kræft er især blevet anvendt til at følge, hvordan en patient reagerede på en behandling (6). Ældre kræftknuder afgiver flere døde celler og er dermed lettere at påvise.

ctDNA-analyser til tidlig påvisning af kræft er svære at standardisere, da mængden af mutant DNA fra kræftceller varierer meget i de tidlige stadier (6). Aldersbestemt akkumulering af kræftrelaterede mutationer er også en udfordring ved påvisning af tidlige stadier af kræft (6). En meget stor gruppe af internationale forskere har udformet en ctDNA-analyse af udviklingen af de tidlige stadier af lungekræft (5).

Flydende biopsi til påvisning af flere kræfttyper ved én analyse

Det er for nyligt lykkedes en stor international forskergruppe at frembringe en test baseret på én blodprøve til påvisning af otte kræfttyper (1). Ved udvikling af testen har forskerne vurderet adskillige hundreder gener samt 40 proteinmarkører, der er relateret til kræft. Med et så stort antal kræftmarkører er risikoen for at få falsk-positive målinger stor. Ved falsk-positive målinger kommer man til at erklære raske personer for syge, og man skaber unødig bekymring. Det lykkedes forskerne at skære antallet ned til 16 gener og 8 proteinmarkører (1). Proteinmarkører er nødvendige til lokalisering af den primære kræftknude, da de samme genmutationer kan forekomme fra flere kræfttyper (1). Til analyse af de store antal kræftrelaterede mutationer brugte forskerne data fra over 30 års forskning i kræftgenetik.

Med det relativt lille panel af markører opnåede forskerne en specificitet (nøjagtighed) for kræft på 99% (1). Udover at testen blev mere specifik, blev den også billigere, sådan at prisen kan konkurrere med andre diagnosticeringsmetoder. Forskerne har døbt testen CancerSEEK.

Med det relativt lille panel af markører opnåede forskerne en specificitet (nøjagtighed) for kræft på 99% (1). Udover at testen blev mere specifik, blev den også billigere, sådan at prisen kan konkurrere med andre diagnosticeringsmetoder. Forskerne har døbt testen CancerSEEK. Testen blev afprøvet på 812 raske personer, og her fremkom kun 7 falsk-positive målinger (1). Det er et usædvanlig højt antal raske personer, der er blevet undersøgt for at sikre, at specificiteten er høj. Testen blev evalueret på 1005 metastase-frie patienter med trin I-III kræft i æggestok, lever, mave, bugspytkirtel, spiserør, endetarm, lunge eller bryst. Den samlede følsomhed eller evnen til at finde kræft var i gennemsnit 70%, hvilket dækker over 98% for æggestokkræft til 33% for brystkræft.

For de fem kræfttyper, hvor der ikke findes en screeningstest, nemlig kræft i æggestok, lever, mave, bugspytkirtel og spiserør, lå følsomheden fra 69% til 98% (1). CancerSEEK-resultater for 153 patienter, hos hvem ctDNA kunne påvises i signifikante niveauer, blev sammenlignet med påviste mutationer i kræftvæv. Ved denne test var mutationer i ctDNA i blodet identisk med mutationer i den primære kræftknude i samme individ i 138 tilfælde (90%) af de 153 tilfælde. Denne gode overensstemmelse mellem mutationer i ctDNA i blod og mutationer i den primære kræftknude var tydelig for alle 8 kræfttyper og lå fra 100% i æggestok til 82% ved mavekræft (1).

Testen skal afprøves på langt flere patienter. Der er behov for flere vurderinger af nøjagtigheden og pålideligheden af testen. Men lykkes det at få en tilstrækkelig sikker test, mener Niels Kroman, at det er et meget stort fremskridt inden for kræftområdet.

Uden klinisk viden om patienten kunne kræftpåvisningen med CancerSEEK lokaliseres til 2 mulige anatomiske steder i 83% af patienterne. I 63% af patienterne kunne kræften lokaliseres til et enkelt organ (1). Denne evne til at forudsige, hvilket organ kræftknuden befinder sig i, bygger især på de valgte proteinmarkører (1). Lokalisering af kræftknuden er afgørende for, at kræften kan findes og fjernes ved operation. Testen er nem at udføre og kan blive udført, når der alligevel skal tages blodprøver. Tidlig påvisning af kræft kan gøre det muligt at fjerne kræftknuden ved operation/starte en kræftbehandling tidligere.

Danmark følger med på sidelinjen

Under et interview 19. januar 2018 har cheflægen hos Kræftens Bekæmpelse, professor Niels Kroman, udtalt sig meget positiv om den lovende CancerSEEK-test, men der er er lang vej endnu, mener Niels Kroman (7). Testen skal afprøves på langt flere patienter. Der er behov for flere vurderinger af nøjagtigheden og pålideligheden af testen. Men lykkes det at få en tilstrækkelig sikker test, mener Niels Kroman, at det er et meget stort fremskridt inden for kræftområdet. Niels Kroman mener, at testen nok kun skal anvendes på personer over 50 år, hvor det erfaringsmæssigt sætter ind med flere kræfttilfælde (7).

Cheflægen hos Kræftens Bekæmpelse, professor Niels Kroman.

Perspektivering

Hvis CancerSEEK-metoden overlever grundige undersøgelser af nøjagtigheden og pålideligheden af testen, vil testen kunne håndteres af praktiserende læger, som sender blodprøverne fra en patient til analyse på et egnet laboratorium. Hvis testen viser sig at være positiv, kan lægen henvise patienten til en kræftafdeling på et hospital, hvor de har speciale i at udrede den kræftsygdom, som der er mistanke om, at patienten har. Ved et sådan forløb kan en patient få en målrettet behandling meget hurtigt.

Kilder

  1. Cohen, J.D. m.fl. (2018), Science, release 18 January 2018, ” Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test”, doi:10.1126/science.aar3247
  2. Phallen, J. m.fl., (2017), Sci. Transl. Med., 9, eaan2415, ”Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA”, doi:10.1126/scitranslmed.aan2415
  3. Butler, T.M. m.fl. (2017), Current Opinion in Genetics & Development, 42, 14-21, “Circulating-tumor DNA as an early detection and diagnostic tool”, doi:10.1016/j.gde.2016.12.003
  4. Bardelli, A. & Pantel, K. (2017), Cancer Cell, 31, 172-179, “Liquid biopsies, What we do not know (Yet)”, doi:10, 1016/ ccell.2017.01.002
  5. Abbosh, C. m.fl. (2017), Nature, 545, 446-451, “Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution”, doi:10.1038/nature22364
  6. Heitzer, E. m.fl. (2017), npj Precision Oncology, 1:36, “The potential of liquid biopsies for early detection of cancer”, doi:10.1038/s41698-017-0039-5
  7. Foghsgaard, L. (2018), Politiken, 19. januar, 2018, sektion I, side 8, “Ny test kan spore kræft, før man for alvor bliver syg”