Karen Ginsbury’s Quality Blog #6 (2022/#2)

May 19, 2022

Continuing the theme…How will we achieve an effective #QMS? Is it through Metrics?

Second blog of the year, so better than 2021 – continuous improvement? Time will tell.

The mask situation – no longer required even inside in Israel but still required on plane. As of tomorrow night, no more incoming tests in Israel so will be able to travel to most destinations with no Covid tests which is nice. Are we done with Corona?

The war in Ukraine has sent Covid into the shadows – and increased supply chain complexity. Shortages are aggravated and worldwide we are seeing commodities missing from the shelves of many stores – whole sections empty. To say nothing of fuel prices. How are you managing your supply chains within the framework of qualified suppliers and missing items? No mean feat –considerable ingenuity and flexibility is called for, both by your company and by the regulators, unless we are to experience horrendous shortages – something no one wants.

Since the previous blog, FDA has published the Quality Metrics Program in the Federal Register of March 09. Comments are requested. If you want to submit get them in by 08 June latest. The pilot program was conducted at just 14 sites worldwide. It is not clear how many companies were involved but possibly several sites belonged to a single globally operating, company. Can this be considered a representative sample for determining requirements applicable to thousands of companies around the world?

We need to think about the purpose and place of metrics in an effective QMS as opposed to their use in a GMP environment. In creating and maintaining an effective QMS, we use metrics to measure and follow up on how well we are doing – and to try and influence and change behaviors. This is a voluntary activity, usually management-driven with a view to improvement: efficiency and meeting requirements (achieving quality). In a GMP environment, the use of metrics is a tool for inspectors to write up observations and to rapidly identify risks and pull your company up. You may say “we have nothing to fear” which would seem to be a good attitude. Recent inspection experiences tell a different story, as does FDA’s written reason for collecting the data.

FDA states they are looking for information which implicates companies and will trigger inspections / regulatory action. Consider “Mean Time Between Failures” (MTBF) – an important metric. One which every company should consider implementing. Decreasing time between stops on an automated machine, indicates the equipment being monitored is faulty / failing or ageing. We should all want to know about that ASAP. It is wasteful and it manufactures sub-standard product

during stopping and starting – this is invariably the case. If you discard units during machine stopping and starting (e.g. on a tableting machine), the more stops and starts the greater the waste. If you don’t, you have tablets which are of non-homogeneous friability, hardness and quite likely dissolution. They may or may not comply with the specifications and they may or may not be part of the sample that is QC tested. Therefore, any company with an eye to quality and consistently meeting requirements, as well as environmental awareness (not wasting resources), follows MTBF. But, in a highly regulated and punitive environment (warning letters, forced recalls for “lack of sterility assurance” – not non-sterile product, import alerts and other consequences) would you want to spoon-feed the information OUT OF CONTEXT, for HQ (headquarters) staff to decide you are out of compliance? Remember in the movies “I plead the fifth” – the right to remain silent if you may incriminate yourself. FDA and the EU have a policy of not asking to review or copy records from internal audits “to encourage frank and open audits.” By the way, this is one of the privileges you can lose if you get into a situation of “for-cause” or “violative” inspection. We are seeing a move away from this policy in general. With scrutiny during on-site inspections of management review meetings, companies are becoming more guarded in the documentation of these minutes. This makes the management reviews LESS effective which is the unintended consequence of the regulatory environment. The metrics program is asking for data relating to management of the quality system and continual improvement. There will be unintended consequences. Take “right first time data” i.e. how many batches have any kind of deviation, incident or non-conformance associated with them. Companies will not incriminate themselves and will find workarounds. Some of the companies participating in the pilot already have those little tricks in place. For example, instead of calling every non-desirable, unwanted or unusual event a failure or a non-conformance and tracking them in the QMS (as one must if the system is to be effective), we see “minor incidents” reported in a batch record as a “NTF” – note to file or something similar. QA reviews the batch record and “decides” (presumably using King Solomon’s special QA wisdom) if the incident meets the threshold for opening a deviation or reportable / “countable” incident in the QMS. Therefore, e.g. a missing signature or date or time, an unfilled field, an illegal crossing out might be an NTF, a machine stoppage, may or may not be an NTF etc. Would you blame a company for taking such an approach if FDA is to compare my MBTF with Merck’s or Novartis or a small start-up company’s. There is a lack of context associated with the data: the how, why, where, when, the process and the complexity of the equipment etc. Similarly, the data is “dry” – we aren’t given a chance to defend / explain it which we do during an on-site inspection.

In conclusion, you are urged to read the proposed program and answer FDA’s questions. Submit comments. Explain to FDA why your company has an effective QMS and why the proposed metrics are going to mess with it. Tell them they can see whatever they want on site – but reviewing it dry and off-site, creates a skewed picture which can work only to your disadvantage. Or worse, they will encourage companies to submit skewed data which is in no-one’s interest. The good companies will get better anyway and the bad ones, sadly, will get worse. Regulators need to work to catch the real baddies (yes – politically incorrect but that actually is their job), help the companies trying to be good, to fix the issues and reward the good companies as they have been promising for years without doing so, with fewer inspections.

Looking forward to seeing you again soon – September no longer very far off is it!

Karen

Brexit refleksioner version 4, af Inger Drengsgaard  

De britiske vælgere har mistet troen på Brexit, skriver The Guardian. Over 60 procent mener, det
er gået værre end ventet, viser en måling fra instituttet Opinium. Over 40 procent af dem, der
stemte landet ud af EU, synes, det er gået skidt. Og over 80 procent af dem, der stemte imod, er
enige.
Både i britiske Financial Times og i amerikanske CNN stinker ordet Brexit af nederlag. Det er både
de kedelige statistikker om økonomien og Boris Johnsons katastrofale personlige nedtur 2021
igennem, der slår igennem.
Ifølge The Economist venter regeringens egen økonomiske tænketank Office of Budget
Responsibility, at produktiviteten i erhvervslivet generelt falder 4 procent.
Mens eurozonen producerede over 6 procent mere og USA over 10 procent mere end i 2016, så
faldt tallene med næsten 4 procent i Storbritannien, skriver Financial Times. (alt det foranstående
kan findes
her https://nyheder.tv2.dk/udland/2021-12-31-boris-johnson-forbyder-brexit-ordet-stinker-af-nederla
g

Tjah … Britiske vælgere kan da ikke påstå at det er helt ny viden for dem at det kunne ende ud på
denne måde. De var da blevet advaret fra ind-og udland som intet land tidligere i historien om de
potentielle økonomiske og praktiske konsekvenser af at forlade EU – selvom deres egen Baron von
Münchhausen aka Boris Johnson nok så meget fortalte sine typiske usande historier om en
fremtid, der var for god til at være sand.
For vores industri og for britiske producenter og importører af human medicin er der nu nye regler
og opgaver på vej – og alt sammen noget, der sammen med nye toldregler vil øge
omkostningsniveauet – se
https://ec.europa.eu/commission/presscorner/api/files/document/print/en/qanda_21_6912/QANDA
_21_6912_EN.pdf

Skal man have ondt af Britisk erhvervsliv? Det kan man jo godt have, men over tid ligger det nok
ikke lige for – og nu er selve ordet “Brexit” blevet forbudt af tankepolitiet i det Orwelske ministerium
i nr. 10, Downing street, fordi det stinker af “nederlag” – så der er altså intet nyt under solen – og
hvad så?
Ja, for nuværende er der handelsmæssigt kun en lang træls vej fremad under et WTO set up for
Storbritannien.
De af Brexiteers lovede og for Storbritannien fordelagtige handelsaftaler har jo vist sig sværere at
hive hjem end man troede. En del Brexiteers har søgt ophold udenfor Storbritannien i Caribien, og
andre har fået EU pas på kontinentet, så de kan undgå konsekvenserne på egen levned.
For Boris Johnson personligt har det så faktisk vist sig at være rigtig “heldigt” at Putin ikke kunne
styre sig og viste verdenen sit sande ansigt i forbindelse med invasionen af Ukraine.
Rollen som global hardcore statsmand klarer han lidt bedre end sit hjemlands problemer, og det
kan være at det for en tid forhindrer den deroute – hvor Johnson pludselig var begyndt at se ud
som en taber.
I denne uge har Boris Johnson været på diplomatiske frierfødder til Saudi-Arabien/ Mellemøsten
for at få øget olie outputtet i håb om at få afhængigheden af russisk olie og gas mindsket i vesten.
Hvorvidt det vil lykkes, er det endnu for tidligt at vurdere. Dog er det blevet tydeligt for enhver
europæer og brite at infrastruktur som energiforsyning, datasikkerhed og transport er en væsentlig
del af den nye sikkerheds situation i Europa i såvel EU som NATO-regi.
En situation hvor det britiske NATO-bidrag kan vise sig at være ret så væsentlig for Europa – men
samtidig en situation, hvor Briterne på den anden side står udenfor indflydelse på EU-beslutninger
og sanktioner, der igen kan have stor indflydelse på energipriserne i Europa – og Storbritannien
har ikke længere direkte adgang til EU-lagrene af fossile brændstoffer. Det er og vil blive dyrt for
forbrugerne i Storbritannien.
Lad os håbe at Europas fælles ydre fjende vil få både EU og Storbritannien til at tage de
pragmatiske briller på når der skal findes fremtidige (handels) aftaler.
Den verden som var baggrunden for Storbritanniens udmeldelse af EU i 2016, eksisterer ikke
længere og kommer ikke tilbage.
De skal leve op til EUs krav, hvis de vil sælge varer og ydelser i EU, og være i konkurrence med
andre 3. verdens lande samtidig med at både den økonomiske og den sikkerhedspolitiske situation
for dem er væsentlig anderledes end ved udgangspunktet i 2016.
Spørgsmålet er om Briterne overhovedet har råd til at stå udenfor – så der måske vil komme en
regering, der bringer sig til magten på det grundlag at ville forsøge at omgøre beslutningen?

Langtidsopbevaring af data

Af Christian Stage, Stage One Computing A/S

I har sikkert alle erfaring med opbevaring af store mængder papir: Adgangskontrol, endeløse rækker af mapper opbevaret i massive arkiver under styrede forhold, men har I for alvor overvejet konsekvensen af at gå over til at gemme alle data elektronisk ?

Historisk perspektiv

Under pres fra kong Philip af Frankrig  opløste pave Clement de 5 tempelridderordenen. Kong Philip var bange for at tempelridderne havde fået for meget magt, og ville gerne sikre sig at han ikke mistede sin trone. Derfor blev alle tempelriddere arresteret fredag den 13. oktober 1312 (deraf fredag den 13.), hvorefter man torturerede og brændte dem alle.

Nogle år senere sad paven i Rom og tænkte at det måske var lige skrapt nok, så han forfattede en pavelig bulletin, hvoraf det fremgik at tempelridderne ikke var så slemme alligevel.

Dette dokument er forsynet med både signaturer og laksegl, og opfylder faktisk alle de krav vi måtte have indenfor GxP, samtidig med at det kan læses den dag i dag. Det er nok ikke den opbevaringsfaktor vi skal forvente af den dokumentation der kommer ud af det vi producerer, men det giver et vist historisk perspektiv på hvad langtidsopbevaring af data egentlig er. Samtidig er overgangen til elektronisk opbevaring af information stadig i sin spæde start, hvor nye dataformater og metoder konstant kommer til, og ældre formater og metoder forsvinder. Hvem af læserne kan f.eks. læse en 51/4” eller sågar 3½” diskette nu om dage – noget vi havde i tusindevis af for blot 25 år siden?

Tidsperspektiv

I kender allesamen anekdoten med at et menneskeår er 7 hundeår. En del data skal gemmes i (for en computer) rigtigt lang tid. Husk at en computer arbejder i mili- og microsekunder hvor vi andre tænker i sekunder og minutter. En del dokumentation skal gemmes i rigtigt længe i menneskeår, så regnet i computerår er det uoverskueligt længe. Derfor er der behov for at vi nøje overvejer metoder til langtidsopbevaring af data og dokumenter.

”I gamle dage” (1995-ish) var der 3 tekstbehandlingsprogrammer der regerede verden, og vi benyttede alle WordPerfect, DSI tekst eller Microsoft Works (den der kom gratis med DOS/Windows 3.11). Kun WordPerfect og de senere DSI formatterede filer kan stadig åbnes, resten af disse formater kan ikke længere åbnes af kendte applikationer.

Der var også Lotus Notes, der holdt ved rigtigt længe. Lotus Notes var et fantastisk databasebaseret system der gav mulighed for at kombinere tekst, regneark, og data i en pragtfuld og yderst fleksibel blanding, og enkelte installationer kører formodentlig endnu. Til gengæld kan dem der er gået væk fra Lotus Notes have endog rigtigt svært ved at tilgå sine data, da formatet ikke er understøttet af andre produkter.

Brugsperspektiv

Når man gemmmer data skal man huske at de også har en brugsværdi. Jeg er personligt af den holdning at man ALDRIG skal slette data, da de senere kan komme til ny og stor nytte. Det er det man idag på godt Dansk kalder ”big data”, og betyder at man graver nye informationer ud af historiske data.

Desværre ved man aldrig helt præcist på forhånd hvilke data der senere kan have en senere brugsmæssig værdi, og hvilke data der aldrig bliver til nytte. Det vil f.eks. derfor være meget dumt at gemme excelregneark i et ”fladt filformat” (som f.eks. PDF), da data er svært tilgængelige bagefter.

Plads til at opbevare data bliver iøvrigt typisk meget billigere som årene går, og da datamængderne ”i gamle dage” – det vil sige i går for et menneske, og for 86.400.000 milisekunder siden for en computer – altid var minimale, gør det ikke noget at man satser på at opbevare sine data til evig tid, blot for en sikkerheds skyld, hvis de skulle indeholde noget interessant.

GxP perspektiv

I tillæg til de øvrige perspektiver, skal vi jo indenfor den farmaceutiske industri lige huske de forskellige ”dirty words” vi kan: Dataintegritet, ALCOA+ (herunder ikke at forglemme Availability), Audit trail, og så videre. Det betyder at de data og dokumenter vi kan åbne og benytte, også skal være sikret imod utilsigtede og udokumenterede ændringer.

Men hvad så …?

Nu lyder det jo som om ligegyldigt hvad man vælger er det dårligt, men hvis man tænker sig om, planlægger tilstrækkeligt, er omhyggelig og lidt krativ (selvom det sidste typisk straffes hårdt i denne branche), kan man alligevel godt finde løsninger der gør at man kan opbevare sine data ”for evigt”.

Først og fremmest skal man sørge for at gemme sine data on-line, således at de i praksis er tilgængelige for alle brugere der måtte have behov. Dette kan man gøre enten internt eller hos en ekstern leverandør. Her skal man under alle omstændigheder huske at det skal være sikret adgang til den fysiske og logiske del, der skal være periodisk reviewet log på adgange.

Man skal under alle omstændigheder have et datacenter der er sikret fysisk imod alle typer af angreb, naturkatastrofer og uheld, herunder brand, forhøjet vandstand, terrorangreb, hackere, strømafbrydelser o.l.. Adgangen udefra skal være bekyttet af opdaterede firewalls med review’ede firewall regler og køre VPN, HTTPS eller anden krypteret forbindelse. Her skal man bare spørge IT – de kan komme med en laaang liste af ting man skal huske at have styr på.

Hvis det kører hos en ekstern underleverandør skal man have en underskrevet serviceaftale og man skal have auditeret leverandøren (som minimum via et spørgeskema hvor man ikke har givet dem for lang svartid, så de ikke drømmer for mange spændende ting op).

Herefter skal man vælge et praktisk brugbart dataformat – Og hvad er så det ?

Excel f.eks. er vildt praktisk, blot ikke til GxP formål. En database er fantastisk, men hvis man ikke har det der kan hente data ud på en passende vis, har man ingenting. PDF er et såkaldt ”fladt filformat” hvor man ikke har mulighed for at trække data ud på en passende måde, og maskiners og analyseapparaters log-, batch-, etc. -filer er typisk svært tilgængelige når man ikke længere har maskinens logik til at tilgå data o.s.v.

Det er så her man skal opstille sine krav til hvad man forventer af sine dataformater og hvad man forventer af retentionstid hhv. tilgængelighedstid. Hvis man kigger lidt på andre industrier, er der faktisk nogle stykker der i særdeles høj grad tager stilling til langtidsholdbarhed af data. I Danmark har vi f.eks. statens arkiver der har digitaliseret rigtigt meget, og satser på langtidsholdbarhed generationer frem. Vi har desuden et datahistorisk museum hvor de er begyndt at lure problematikkerne ved gamle data og gamle datasystemer.

Hvis vi kigger udenfor landets grænser er NASA et af de steder hvor man både teoretisk og i praksis har beskæftiget sig med langtidsholdbarhed af data. Man sender f.eks. en mængde digitaliseret information om jorden med de satelitter der sendes på safari ud i universet, og man har fra NASA’s side sat forventningen til levetid på mindst 1 million år på de data man sender ud, samtidig med man ikke har store forventninger til niveauet af intelligens hos den eventuelle modtager. Derfor har man været særdeles nøjeregnende med både lagringsmedier og dataformater.

Hvis jeg skal komme med et bud på brugbare filformater (og uden at kende den specifikke løsning det skal bruges i forbindelse med) ville jeg kigge på nogle af de mange PDF formater. PDF findes i det klassiske format, der er et mix af tilgængelighed, sikkerhed, og operativitet, men der findes også til brug for en mængde andre formål, herunder et format jeg særdeles godt kan lide, nemlig PDF/A.

PDF/A understøtter ikke  at man har eksekverbar kode i sine dokumenter, men til gengæld indeholder det en række fonte der – hvis man har overvejet brugen af fonte i sine dokumenter på forhånd – giver visning der er identisk til den oprindelige. Man kan ikke passwordbeskytte data i dokumenterne, så alle og enhver kan læse dem eller klippe dem ud, og hvis man har været specifik om metoden til at generere sine PDF/A filer kan man også være heldig at klistre indholdet ind et andet sted. Man kan til gengæld ikke uopdaget ændre indholdet i et PDF dokument.

PDF/A’s store es i ærmet er muligheden for at inkludere, eller vedhæfte, andre dokumenter. Disse dokumenter kunne være råformater af indholdet der har skabt indholdet i dokumentet. Det betyder naturligvis stadig man er nødsaget til at understøtte råformatet, men man kan som udgangspunkt dokumentere at man kan få fat på det i med et uforfalsket og uændret indhold indtil det tages ud af PDF/A filen. PDF/A er i øvrigt en ISO standard, og Adobe ”garanterer” 30 års læsbarhed af PDF/A formatterede filer.

En anden mulighed er på valideret vis at lægge data over i en historisk database man selv har ejerskab af, eller som minimum, kontrol over. På denne måde er man selv ansvarlig for at kunne tolke data, og derfor uafhængig af andre, og  kan således selv vedligeholde sine udtræk og datarelationer. Det kræver naturligvis arbejde, men kan være ganske givtigt over tid, da det også vil være her man kan lave sine big data udtræk.

Det kan også være en mulighed at gå efter nogle af de mest simple og oprindelige dataformater. Kommaseparerede tekstfiler er super simple og alment brugbare med et minimum af instruktion. Den moderne version af dette kunne være XML der i princippet kan fungere lidt som en flad tekstfil og som en database på én gang. Alle de nye versioner af Excel og Word er XML baserede (man kan selv teste det ved at tage sin Excel.xlsx fil og omdøbe til Excel.xml og åbne den med noget der kan læse XML filer).

Der vil naturligvis være situationer hvor andre dataformater giver bedre mening end det ovenstående og det vil være en vurdering fra system til system hvad der giver bedst mening, men man skal under alle omstændigheder benytte sin sunde fornuft.

Er man så i mål ?

Så tænker mange ”job done”, men realiteten er at det først er nu man kan begynde det lange og vedholdende arbejde med at vedligeholde sine data. Det er en fordel hvis man er gået efter en begrænset mængde af – helst standardiserede – dataformater. Alle benyttede dataformater skal registreres, og man skal i en 1-2 årlig cyklus reviewe de benyttede dataformaters egnethed til deres formål, og nøje vurdere den fortsatte egnethed i mindst 2 eller 3 reviewperioder frem. Man skal f.eks. se på hvis Officepakken kommer i nye versioner, om de vælger at ændre på deres dataformater, og vurdere om man skal konvertere de gamle gemte formater til de nye (f.eks. .doc til .docx).

Grunden til behovet for denne vurdering er at man på det tidspunkt en teknologi eller et dataformat ikke længere har en lang fremtid foran sig, har man tilstrækkeligt med tid til at finde en løsning, foretage migrering, og validere at den dataoverførsel man foretager er i orden.

Konklusion

Sæt et mål for hvor længe man vil bibeholde sine data i et operativt format, og vær ambitiøs.

Husk at dataformater er forgængelige, og sørg altid for at tænke exitstrategi når man overlader data eller dokumenter til et system – Især hvis det er cloudbaseret, da cloudydelsen kan forsvinde pludseligt.

Vælg dataformater omhyggeligt, og vurdér løbende deres egnethed. Sørg for at migrere eller opdatere data i god tid inden teknologien man benytter udgår.

Hav altid data tilgængelige og i et operativt format. Forsøg at undgå proprietære formater, og vælg i stedet formelt standardiserede formater hvis det på nogen måde er muligt.

Karen Ginsbury’s Quality Blog #5 (2022/#1)

January 25, 2022

Back to the Future: Can Pharma have an Effective QMS?

Welcome to… 2022. I only managed one blog in 2021 compared to three in 2020 when Covid was new to us. I am not surprised as we moved twice – once in 2020 and again to permanent new home in Jerusalem in early 2021. My mother moved with us – now next door – so there was a lot to navigate in maintaining and recalibrating our Quality Management Systems!!

I see that in the previous blog, I over-optimistically wrote that Israel was almost done with masks. I was on a plane as I am now. The difference is that today I am DOUBLE-MASKED as a risk mitigating measure against the yet more infective Omicron. If I don’t test negative on arrival, I won’t be able to visit my sick father and that’s the entire purpose of the trip – so risk management is focusing on prevention rather than detection. I believe masks are effective when worn correctly.

I will continue to remind you that…

One of the key purposes of a quality management system is to act as a preventive tool”

Covid vaccines were in the last blog, and after three doses, it is clear to all that they do NOT #PREVENT Covid. What they seem to do is to reduce the severity of the disease and even that is open to question. Having had three doses, and my husband and mum after FOUR, one has to ask – how much of this stuff will we put in our bodies and why, if my 4 x vaccinated friends are getting Covid anyway.

I’m coming back to prevention and what makes an effective QMS in a moment. In the last blog I told you I was coming to terms with our i-robot for cleaning the new flat. Here is my report – entirely satisfactory – cleans far better than myself or my husband, is exceedingly thorough and set-up not overly laborious. However, I am not e-competent – operation is by husband. My motto is “need to know basis” – so as he can and does do it – I don’t need to. We have also installed a smart thermostat on the water heater, so that we can operate it at different times each day from outside the house and have boiling hot water at max efficiency any time there isn’t enough solar power to provide it free! Why am I sharing all this – because in the move to INDUSTRY 4.0 all of your companies should have a vision for eliminating the human element, where possible. Robots are reliable, don’t think and don’t make mistakes – they can break down but people get sick and leave. Competency is not an issue with a robot or smart system.

And now back to the QMS issue. Continuing my previous blog / rant regarding the PQS or “Pharmaceutical” Quality System and its focus on correcting bad things as they happen rather than prevention. I do really want to clarify – because in a course I am giving on CAPA I said a QMS is

useless if it only corrects and doesn’t prevent. A very wise and attentive student (I always get those at IFF – this one was online in Israel), called me out and asked if the system isn’t of use if it catches bad stuff. To which I replied, thanking him for reminding me of the dangers of using absolutes like “useless.” I have CAPA’d that statement, deleting “useless” and now it comes out like this:

A QMS is truly effective particularly from the cost aspect but also ensuring uninterrupted supply of quality product, when it #PREVENTS bad things from happening rather than just reacting and fixing them after they occur. It is still FAR better to catch them, especially in-house and fix them, then to have no system at all and the defects get out and harm a patient.

And now back to the rant – back to the future – have you seen…

THE DRAFT REVISION OF ICHQ9 R1? Issued in December 2021 Quality Risk Management. I haven’t read it cover to cover and haven’t yet submitted comments – I BEG OF YOU and your companies to do so. IFF committee – let’s work together and submit comments – maybe set up a Zoom to review it? Actually I am planning a short webinar on it at end of Feb early March. I’ll give Christina a heads-up so you can register early as participation is limited and it is FREE. This revision was supposed to be the BIG ONE – after 15 years (2006), a revision which will “shake up industry” and make QRM effective. Yet, when you read the introduction, the FIRST use of QRM discussed is to REACT to deviations and product / process non-conformities. Woe unto us, if the wording remains as proposed in lines 26 and 27 “ an effective QRM approach can further ensure the high quality of a drug product to the patient by providing a proactive means to identify and control potential quality issues during development and manufacturing.”

Can “further ensure” “high” quality?

“further ensure” implies a secondary benefit. Proactive means should be PRIMARY – ISO9001:2015 – the purpose of an effective QMS is to act as a PREVENTIVE TOOL.”

And “high” quality? NO – QUALITY is meeting all the requirements all the time and failure to do so means there isn’t quality. Philip Crosby in Quality is Free tells us that we cheapen the term Quality by referring to “high” or “low” quality. At least let’s ask the ICH to make PROACTIVITY of the QMS a PRIMARY purpose and reaction such as prevention of shortages after we messed up and (better than missing it) react – a second and less beneficial purpose of QRM.

SO if this blog makes you read the draft, and if, even better makes your company comment, we will have made progress to a more effective QMS and a step away from the “PQS.”

I hope to see you all once again very soon and send you my very best wishes. I did see a lot of you last August when I managed to sneak in and out of Denmark during a Covid valley – hope to do so again this year.

Please… stay safe.

Karen

Penetration test – Praktisk indføring i hacking for QA’ere

Af Christian Stage, IT QA Specialist, Stage One Computing

Efter deltagelse i IFF’s fortræffelige arrangement den 2021.11.30 omkring dataintegritet, hvor Ib Alstrup fra Lægemiddelstyrelsen på bedste vis underholdt med opdateringer fra den regulatoriske front og diverse inspection findings, tænkte jeg at lidt erfaring med ”Penetration test” var værd at dele.

Penetrationstest er en forventning fra myndighedernes side, og det kan måske være lidt svært at lure hvad det går ud på hvis ikke men er hardcore IT-nørd, så først lidt lægmandforklaring på hvad det overhovedet går ud på.

Hvis man har et IT-system skal det være beskyttet således at det ikke er alle og enhver der kan tilgå systemet. Ligeledes skal man sikre ”segregation of duties”, således at kun de rette personer kan tilgå systemet, data og de tilknyttede ressourcer. Hvis det stadig bliver lidt for langhåret og svævende, så gælder det om at en operatør der keder sig om natten ikke kan surfe på Ekstrabladets hjemmeside, se Netflix og frem for alt ikke kan rette eller slette data.

Det giver således mening at man udfører en formel og målrettet test af om et system tillader utilsigtede adgange.

Så sidder der muligvis en eller anden proces QA med almindelig bruger IT-erfaring og tænker: Meget fint Christian, men hvad skal man så i praksis kigge efter?

Hacking for begyndere

Først og fremmest skal man kigge efter adgang til en browser (Internet Explorer, Edge, Chrome eller lignende). Hvis man kan få adgang til en browser, kan man med sikkerhed også få adgang til operativsystemet – Sandsynligvis med administrative privilegier! Nu skal dette ikke blive en skole udi hacking, men prøv at åbne f.eks. Word. Vælg ”Help” -> ”Feedback”, og klik på linket ”Privacy Policy”. I den browser der popper op, kan man i søgefeltet skrive ”cmd” eller ”explorer”, og vupti, så har man med stor sandsynlighed en administrativ adgang til filer i systemet. Ellers kan man altid prøve med ekstrabladet.dk, Youtube.com eller Netflix.dk hvis man savner underholdning …

Hvis det nu ikke var Word, men styresystemet på en pakkemaskine, ville resultatet med stor sandsynlighed være det samme. Man kan typisk også finde en ”about” knap i printermenu ’en eller tilsvarende steder, så der er rig mulighed for at få startet en kommandoprompt eller en Explorer med administrative adgange.

Næste indlysende udfordring at kigge efter er alle de touch funktioner der efterhånden også findes i de nyere Windows versioner. Hvis det er en berøringsfølsom skærm, som efterhånden findes på rigtigt mange produktionssystemer, maskiner og laboratorieudstyr. Hvis man f.eks. ”swiper” ind fra højre eller venstre får man adgang til administrative menuer, eller hvis man holder en finger på skærmen et stykke tid, svarer det til højreklik på musen, som også ofte kan give bonusadgange til diverse uventede features.

Hvis systemet ikke har berøringsfølsom skærm, og man må ”nøjes” med et klassisk tastatur, er det bare at slå sig løs med alle de genvejs og funktionstaster man kan finde. Det giver næsten altid højest uventede og spændende resultater.

Det næste man kan kigge efter er huller i kassen. Der findes ofte en Ethernet port eller USB-port man kan få adgang til. Hvis man stikker en USB-stick med en ”autoexec.bat” fil ind i USB porten, vil den automatisk forsøge at køre denne fil. Hvis der f.eks. står ”Explorer.exe” eller ”command.com” inde i denne autoexec.bat fil, vil den starte stifinder eller systemets kommandoprompt.

… og sådan kan man blive ved.

Pointen er at man bør søge efter at begrænse de mest indlysende uhensigtsmæssige adgange til et system. De ovennævnte eksempler er ikke specielt svære at fjerne, men det kræver at man ved de er der. Man kan typisk danne sig

et helt katalog af spændende måder at komme ind bagom et system, sammen med en liste af løsningsmetoder til de enkelte problemstillinger.

Småtips

Hvis jeg skal komme med lidt tips, er det vigtigt at man søger en operativ metode. Man kan godt tage sin applikation og aflevere til et firma der kan reverse engineere programmerne og derigennem finde en mængde teoretiske huller. Det er også fint hvis man udvikler medical device software eller lignende, men forbliver MEGET teoretisk hvis det er brugerfladen til en pakkemaskine, en håndscanner til MES systemet, eller en HPLC på et laboratorie.

Det næste tips er at undersøge sikkerheden så tidligt i processen som muligt, indgå dialog med leverandørerne om løsninger, og i det hele taget tage øvelsen fra en praktisk vinkel. Leverandørerne lurer faktisk ret hurtigt formålet, og bliver yderst samarbejdsvillige når man først indgår dialog og viser velvilje til at finde løsninger.

Hvis jeg skal komme med et par gode eksempler fra ”Penetration tests” jeg har været ude og lave hos kunder, kan jeg umiddelbart komme på 2 gode historier:

Historie 1

Jeg var ude hos en Schweizisk maskinproducent ”der har styr på det”. De går meget op i at fortælle hele verdenen at de er 50% bedre end den næstbedste på markedet, og at det er Schweizisk kvalitet, på højde med kukure og lignende. Da vi kom ud for at lave vores penetrationstest hos dem, dukkede deres chefingeniør op og forklarede at det var spildt indsats fra vores side, fordi de var meget dygtige til at udvikle sikker software.

Vi forklarede pænt at vi var glade for at det havde sikkerhed som fokus, og at det var egentlig også var formålet med vores lille øvelse, samt at vi havde den største tiltro til deres evner. Ved hjælp af et klik på ”Help”, dukkede en Internet Explorer browser op. Da ”cmd” blev skrevet i søgefeltet, var vi inde som administratorer, allerede efter 10 sekunder.

Så blev der meget stille i rummet. Det lykkedes dog efter chokket havde lagt sig, at få fundet løsninger til samtlige af de fundne ”huller”, i en fortræffelig og mere operativ dialog end der blev startet op med fra leverandørens side.

Historie 2

Jeg var ude hos en medicinalproducent der havde bedt os om at vurdere IT-sikkerheden i deres virksomhed. Da vi passerede igennem receptionen lurede en af mine kollegaer at der sad nogle kameraer i loftet, som han kunne genkende modellen på. På internettet kunne man finde det fabriksleverede administrative password på kameraerne, og de havde et ubeskyttet Wi-Fi slået til. Herefter var det ikke en større sag at logge sig på kameraerne som administrator.

Kameraerne var forbundet til virksomhedens øvrige netværk via netværkskabler, og når man først var administrator på kameraerne kunne man let som ingenting få adgang til virksomhedens administrative servere og brugerdatabasen.

Virksomhedens IT-folk sagde godt nok at de havde på deres todo liste at skifte passwords, men denne 2 minutters opgave var altså udskudt, og det var desværre blot toppen af isbjerget. Da vi efter vores analyser kom ud i den virkelige verden, lagde vi mærke til at man faktisk kunne få fat i kameraerne ude fra P-pladsen.

Konklusion

Nu vi ved at Ib alligevel kigger efter om der er lavet penetration test af systemer relateret til GxP, kan vi lige så godt gøre en ordentlig øvelse ud af det: Lav en protokol (den kan være mere eller mindre standard) og udfør en kontrol af om systemerne lever op til en rimelig minimumstandard for IT-sikkerhed.

Tænk som en operatør der keder sig drabeligt i nattetimerne, eller tænk som en der hjælper med at sætte Windows op for naboen hvis det ikke virker. Man behøver ikke tænke som en hardcore Russisk hacker, og langt de fleste har i dag relativt god viden om hvordan man sætter printer o.l. op i Windows, så de fleste har kunnen til at udføre en penetration test – Så er det kun lidt intuition ovenpå, så skal det nok gå.

Refleksioner over “Brexit” og fremtiden for Life Science Industrien 3

For ca. 9 måneder siden blev Brexit en realitet – og hvordan er det så gået?

Tja…desværre endnu værre end jeg havde forestillet mig i selv den mest pessimistiske stund – og desværre kunne ”the Brexiteers” heller ikke selv forestille sig de potentielle konsekvenser, og dermed lave en ”plan gul”. Derfor har den engelske regering ikke kunne afhjælpe den nuværende situation, så nu må borgerne søreme lære det på den hårde måde – men det vender jeg tilbage til!

For vores Life Science industri er situationen for Devices at CE mærket ikke længere anerkendes, medmindre produktet er registreret hos MHRA – og i så fald gælder CE mærket frem til 1.januar 2023. I stedet er et såkaldt UKCA mærke, der svarer til CE mærket blevet indført, men det mærke anerkendes ikke i EU, så britiske producenter vil skulle følge MDR hvis de vil sælge deres produkter i EU. Dvs. enten skal de leve op til 2 kvalitets system krav og niveauer, da UK fortsætter efter det gamle MD Direktiv – eller alternativt de vil ikke kunne sælge deres medicinske udstyr i EU på sigt.

Samarbejde mellem myndighederne og Notified Body systemet stopper tillige. Derudover er der så hele konceptet omkring ”Responsible Person” og toldsatser– men det fylder for meget at komme ind på her. Se evt. selv hele aftalen her https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:22020A1231(01)&from=EN

For Pharma industrien er situationen fortsat som tidligere skitseret i mit indlæg nr. 2 fra januar 2021 vedr. UK. Der er indtil videre fortsat gensidig anerkendelse af de gældende GMP-regler – og evt. væsentlige ændringer er der aftalt en konsultationsperiode om – men situationen kan hurtig ændres. Overvej bare konsekvenserne vedrørende en vedtagelse af hvad der i realiteten er ”2 x annex 1 forskellige udgaver” af Eudralex for sterile lægemidler? Ja, det er et potentielle scenarie, som vi vist levende kan forestille os vil give en masse fremtidige udfordringer, da den gensidige anerkendelse så også forsvinder.

For så vidt at det er en unødvendig træls situation for Life Science industrien på kontinentet– så er der helt andre og langt værre problemer, som nu brager ind i den britiske forbrugers og borgers hverdag – og mere af det slemme er i vente.

Lige nu meldes der om manglende fødevarer og tøj på hylderne i UK-butikker pga. manglende biler hvilket bl.a. skyldes mangel på arbejdskraft til at køre varer ud til f.eks. Tescos supermarkeder. Sidstnævnte situation er en følge af at en del EU-borgere er rejst hjem fra UK pga. både Brexit og covid19 – og de forventes ikke at vende tilbage – samtidig med at en pæn del af de lokale chaufører hele tiden er i karantæne pga. Covid19 smitte.

Som i resten af Europa er gassen blevet 8-10 gange så dyr i de sidste måneder og indtil videre er 6 gasselskaber gået konkurs. Man forventer at yderligere 33 gasselskaber kan være vej ud over kanten pga. dårlig økonomi. Som følge af manglende fast pris aftaler på gas – og briterne har ikke haft tradition for at lagre gas og lukkede ovenikøbet det største lager i 2017- stiger priserne nu til rekordhøjder på verdensmarkedet, da gas mangles i hele Europa. Heraf følger at det bliver meget dyrt og rammer forbrugerens pengepung direkte her og nu. Situationen er allerede nu før vinteren rigtig er startet at de betaler Europas højeste pris. Der spekuleres i medierne om hvorvidt der skal indføres 3 dages arbejdsuge til vinter for at spare både på gas,varme og el. De afledte konsekvenser af dette kan blive at flere typer af virksomheder må lukke med udsigt til større arbejdsløshed, fødevaremangel, og nødslagtninger af dyr pga. manglende foder og generel nedsat produktivitet og vækst rater i samfundet med dårligere økonomi til følge.

Det var vist ikke lige det, som borgerne blev stillet i udsigt i de glade Brexiteers dage, men noget som man egentlig sagtens kunne forudsige, hvis man kender til markedspolitik og tænker lidt over de ”afledte konsekvensers politik”.

For mit eget vedkommende har jeg virkelig ondt af den britiske vælger, som troede på de britiske politikere – men på den anden side er der et gammelt ord, der siger ”hvis det lyder for godt til at være sandt – så er det sikkert ikke sandt”, og det lader til som Schiller skrev ”Mit der Dummheit kämpfen Götter selbst vergebens” er mere normen end undtagelsen – til trods for al den viden som man kan få adgang til via sin mobil telefon og internettet.

Man må jo godt bruge hovedet, og i det mindste forsøge at sætte sig ind i tingenes sammenhæng, selvom det vist ikke længere er en disciplin, der værdsættes i samfundet generelt.

Jeg håber bare at danskerne ikke er lige så nemme at lokke til at stemme for en så gennemført tåbelig økonomisk beslutning til skade for borgere og erhvervsliv, når samme ide popper op i hovedet på en populistisk medie-glad politiker i Danmark – uden at vi behøver at nævne navne eller partifarver.

Inger Drengsgaard

Fra håndskreven til digital

Af Christian Stage, QA engineer, Stage One Computing A/S

Det helt store ”nye” indenfor medicinalindustrien er digitalisering. Digitalisering er en rejse som de fleste andre brancher har taget for dekader siden, men nu er turen omsider kommet til medicinal industrien, og det er en spændende rejse.

Digitaliseringen vil forhåbentlig med tiden udrydde de absolut kedeligste og mindst inspirerende opgaver, og markant øge gennemløbshastigheden på dokumentation. I sidste ende vil det betyde bedre medicin til forbrugerne hurtigere og i en højere kvalitet, samtidig med at virksomhederne kan fokusere på det der er vigtigt, frem for en stor mængde af mindre værdiskabende opgaver.

Vi lever i en digitaliseringstidsalder – Heldigvis. Selve digitaliseringsrejsen har til gengæld nogle spændende facetter jeg lige vil berøre her.

En af vore kunder er i færd med at digitalisere deres svejsedokumentation. ”I gamle dage” afleverede svejsefirmaerne pallevis af mapper med dokumentation, som efterfølgende blev gennemgået, og fundne fejl blev udbedret på ægte GMP manér. Alt i alt et trælsomt arbejde, og med mængder af papirdokumentation til følge. At overgå til en digital form sparer både papir, giver mere fleksibilitet i review processen, samtidig med at systemet selv kan sørge for at udrydde de værste fjollerier, samt give et on-line overblik over hele situationen.

… Men hvad skete der så lige dér ?

Pludselig kan man se at svejserne signerer for svejsninger de har udført på et helt andet tidspunkt en da de udførte svejsningen, og materialecertifikater bliver først lagt i systemet lang tid efter materialet er brugt.

Det digitale system kan jo ikke ”lyve” om hvornår data kommer ind i systemet, og det registrerer data på det tidspunkt de opstår. Pludselig bliver det tydeligt at virkelighedens verden ikke lige går efter en snor, og det går op for én at den papirbaserede verden af dokumentation vi har været vant til, sandsynligvis indeholder en del flere ”justeringer af virkeligheden” end vi ønsker at tænke på.

Men gør det digitalisering til et problem ?

Ikke nødvendigvis, man er bare nødsaget til at tage højde for virkeligheden, både når man specificerer sit digitale system, og når man beskriver de procedurer man arbejder under i den digitale verden.

Det er jo klart for enhver at de fleste svejsefirmaer er gode til at svejse, men det burde samtidig være indlysende at ikke alle svejsere har lige stor forståelse for GMP dokumentation. For svejseren er det hip som hap hvornår man signerer for sin svejsning, eller hvornår man uploader diverse svejsedokumentation. Svejseren interesserer sig for om det er muligt at komme til den fysiske position svejsningen skal være, om han kan komme til hele vejen rundt om røret, og hvornår han kan komme til frokost. Så kan det være at han efter frokost (eller næste morgen) signerer for det udførte arbejde.

I den elektroniske log kan der endvidere være praktiske forhold der dikterer at han ikke kan signere omgående – Manglende dækning til den digitale platform, mangel på digitalt udstyr, arbejdsforhold der ikke befordre brugen af det digitale udstyr o.s.v..

Alle disse forhold er man som medicinalvirksomhed nødsaget til at tage stilling til i sin digitaliseringsproces. I det nævnte eksempel skal man være indstillet på at kræve at svejseren stilles passende hårdført digitalt udstyr til rådighed (f.eks. en tablet computer pakket ind i en vandtæt og slagfast skal). Man skal også sørge for at der er adgang til den digitale platform (f.eks. sørge for WiFi dækning i kælderlokaler og andre steder hvor dækningen måtte være dårlig – Og man skal kontrollere det virker, for det er ikke håndværkerens opgave). Sidst men ikke mindst er det medicinalvirksomhedens opgave at forklare håndværkeren der benytter digitale midler/systemer hvad der er vigtigt, og hvorfor det er vigtigt, at man opfører sig GMP-agtigt. De fleste håndværkere kan sagtens forstå vigtigheden af en bestemt fremgangsmåde, hvis man forklarer dem baggrunden – dem der ikke kan forstå budskabet skal man aktivt fravælge.

Man skal i øvrigt være opmærksom på at opgavens udførelse (her svejseopgaven) muligvis tager lidt længere tid at udføre, men at dokumentationen bliver korrekt, og at man sparer tid på svejsninger der udføres med udløbet svejsecertifikat, i henhold til en forkert procedure, og på manglende materialecertifikater, så alt i alt bliver det alligevel lettere og billigere at have digitaliseret.

I ovenstående har jeg benyttet et konkret håndværk som eksempel, men prøv engang at tænke tilbage på de sidste mange års dokumentation du har været med til at udarbejde – har alle håndskrevne datoer været sat på det tidspunkt der stod, har alle tilføjelser været dateret, og er der aldrig et papir der er ”blevet væk” og erstattet af et andet ?

Det digitale system understøtter ikke den slags forskønnelse af virkeligheden, og derfor betyder digitaliseringen at vi også er nødsaget til at acceptere ting vi aldrig ville have accepteret i ”the good old days”. Sørg for at de steder man ved at ting ikke kører efter en lige linje bliver understøttet af systemet. Husk at man ikke både kan opdatere software og skrive det i konfigurationsstyringssystemet samtidig, eller svejse og kvittere samtidig. Hvis man ikke kan udføre den digitale del af en opgave samtidig med den fysiske del af opgaven udføres, så sørg i stedet for at man kan fortælle hvornår opgaven blev udført og hvad årsagen til den sene registrering er. Hvis andre kan have benyttet ufærdige data i den mellemliggende tid, så sørg for at det digitale system kan advisere dem der har benyttet de forkerte eller ufærdige data. Husk at have alle disse ting med i kravsspecifikationen, fordi det er ikke sikkert at dem der udvikler det digitale system kan gætte hvordan I arbejder.

Løsningen er derfor: Indarbejd arbejdsmetoder i de digitale systemer – Hvis en SOP opdatering kræver en ændringssag, så sørg for det digitale system kræver et sagsnummer før opdateringen kan ske, men giv plads til at det kan være nødvendigt at udføre opgaver udenfor normal arbejdstid, så der findes ”nød procedurer” for sagsnummeret hvis de rette folk ikke lige er på plads (tillad f.eks. et midlertidigt nummer – med reminder, brugen af et afvigelsesnummer når der afviges fra den normale procedure o.l.). Overvej nøje for hver proces hvor der i gamle dage blev justeret på sandheden (snydt) for at få det til at se pænt og ordentligt ud. Indbyg det i de digitale systemer eller de tilhørende procedurer.

Indregn og inddrag de mennesker der skal bruge systemerne lige fra første krav til den færdige implementering. Vær klar til at lave et rul 2 på de de ting man efterfølgende finder ud af ikke

fungerer i virkeligheden, og sørg for god support/hyper care på de digitale systemer der implementeres i virksomheden.

Husk i øvrigt at jo bedre det digitale system understøtter Jeres virkelighed, jo mindre skal det beskrives i procedurer !

God digitalisering til alle ..

Remote Audit

By Karen Ginsbury

Dos

1. Simple / Realistic Agenda

2. Plan well ahead – questionnaires ahead of time

3. Have a pre-meeting to test equipment and IT platform

4. How are we going to show the documentation – live or pdf / scan or other…Not to take huge amounts of time to scan documents – put the document under a camera – shared platform for documents but not for paper – security

5. Virtual tour – make sure camera works ahead of time – consider selfie stick to hold camera

6. Detailed plan of the rooms, machinery so you have a sense of where you are and what you are seeing

7. Operators couldn’t see the auditor / interact – get a mobile device with a reasonable sized screen so they can see them

8. Tell in advance what you want to see – be realistic

9. Be a little more selective in what you ask to see documentation wise

10. SOP list / index with date of updating / issuance

11. Try not to side-track in a remote audit…very uncomfortable – takes a lot of time esp if need to scan documents – not pleasant.

12. Be flexible and don’t expect everything to be scanned. Be specific about what you need scanned

13. Share your desktop

14. Share your SOPs – don’t try to scan them

15. When being audited – train your employees how to act: five minute e-learning esp for SMEs – which buttons to push.

16. Include pre-requisites for remote audit in technical agreement?

17. Split the audit into smaller periods. Think about breaks and be sure to take them and ask the other side if they need them.

18. Assign SMEs to talk at the different locations on the virtual tour.

Don’t’s

19. Don’t wave the camera around making the auditor seasick – hold it steady.

20. Don’t lose your cool because the internet is unstable

21. Don’t lose your cool because communications are more difficult – remember you are missing body language.

22. Don’t show you desktop – pop up messages and worse and keep your emails closed.

Do’s from 26.08.21

23. Test your set up before hand – agree that both sides will do this

24. Pre-record some of the items you are going to show videos

25. Insist on a real time facility tour

26. Pre-scan

27. Sharing documents on screen – can be easier than handing over a document – Do ask upfront to have control of the document – scrolling

28. Do agree upfront that if you ask for a downloadable copy you can have it unless there is a good reason why not

Don’ts

29. Don’t speak with the mike on if you don’t want the inspector / auditor to hear

30. IF you have the video on – watch your expressions and body language – its no different to on-site.

31. Do have an excellent internet connection

32. Pay careful attention to what the inspector is reading, when they have the scrolling function and make sure the SME is following.

33. Forbid screenshots without asking – include that in a regulatory inspection policy. Address the policy in the company presentation at the start of the audit.

34. Make sure your desktop is clean and your recycle bin is empty.

35. Do stop pop-up emails, whatsapps, whatever on your desktop

36. Consider having a company “clean” desktop which is used to share documents only

37. Check that the other party can see the document especially when switching from one to another

38. Practice and have only proficient people switching documents

39. Do make sure you have a secure platform with relevant cyber security

Karen Ginsbury’s Quality Blog #4 (2021/#1)


June 15, 2021

Prevent # Pharma 4.0 # Digital Maturity

Welcome to… mid 2021… In Israel almost done with the masks. I am on a plane where they are still required as well as in stores in England where I was. I still forget and am SHOCKED when I do. Please remember the next time you write an SOP as a risk mitigating measure and expect it to work based on human behavior… Human beings are not capable of repetitively performing an action correctly over time… and the more complex the action the less capable they are. We need automation to replace humans and eliminate human error…Pharma 4.0, digital maturity.
I really hope you remember from the last blog:
“One of the key purposes of a quality management system is to act as a preventive tool”
Pfizer, Moderna, AstraZeneca, J&J have developed Covid vaccines and all of us are praying they will #PREVENT Covid. Living in Israel I have been privileged to witness a vaccine rollout that was staggeringly well planned and executed. Taking over a sports arena and splitting it between competing Health Fund Organizations, there was ample parking and wheelchair access. Over 2 million vaccines were administered in about three weeks. The vaccination took, from arrival at the facility, 18 minutes – that’s about 30 seconds for registration by identity card number, another 30 seconds until you are ushered into a booth and two minutes for administration of the vaccine. 15 minutes waiting and you are on your way. My mum, my husband and myself completed our second shots by Feb 05th. Some countries had barely started the first shot program in the over 90s.
Below is what I wrote when I started this in March just before my BIG move to new apartment in Jerusalem:
With the mutant strains from England, South Africa, Denmark, Brazil, India… no one can really assure us the vaccine will be 95% effective. Add to that the incredibly complex logistics on the Pfizer vaccine and the complex thawing and dilution scheme, where diluent is not provided with the vial and the multidose vials are giving “more” doses than the label claim… Adds up to lots of questions as to whether it will even come close to the claimed efficacy. Which is not a reason not to take it. But is a reason to wear a mask and socially distance even after taking it. If it is 50% effective, we will be so much better off than now. And maybe I will be proved wrong and it will be 95% effective after all. But for how long?
Happily, I was proved wrong – the numbers in Israel are now close to zero and we no longer need to wear masks INSIDE – this is reason to rejoice. It seems there is herd immunity. Several questions still to be answered: for how long?

My vaccination certificate expires on 05 August 2021 – I think the current plan is to extend it but no one is sure for how long and if and when another shot will be needed. However, I am sure that will be resolved and we are certainly in a far far better place than one year ago.
I want to address some really good points raised by your very own Christina Guldberg at IFF in her email reminding me about this blog (and followed by several more – rather too polite – as this is much overdue – my apologies):
Christina: Our prime minister, Mette Frederiksen, visited Netanyahu to discuss how they could cooperate on vaccine manufacturing… I was thinking “you cannot just manufacture vaccines” – you need to get access to the manufacturing procedures and then you need to either build or qualify a manufacturing plant etc etc. and all this takes time. Also, some companies have offered to change their manufacturing plants into vaccine manufacturing – I wonder what it takes?
Karen: Netanyahu is no longer our Prime Minister! Bennett is an industrialist but has his hands more than full trying to keep together the disparate coalition his colleague Lapid managed to cobble together. Leaving the politics aside, you are SO right. You cannot “just manufacture vaccines.” There is considerable vaccine manufacturing and biopharma know-how in Israel, and I suppose the cooperation would involve knowledge transfer but many many open questions there.
As for building and qualifying a manufacturing plant or changing plants into vaccine manufacturing well… that ties in well with Christina’s next query… and also raises the potential for drug shortages. I mean, if the plants change – who makes whatever they were making previously? That’s how you get a shortage…isn’t it?
Christina: J&J had 15 M vaccines ruined because it was mixed up with AstraZenaca’s vaccine (at a CMO I assume)..I wonder how this could happen?
Karen: The CEO of the company said on live TV that this was NOT a mix-up and was not cross-contamination and that his company discovered the error in QC tests. FDA’s 483, available for download says otherwise – it was the client (presumably J&J) who discovered the mix-up not the CMO – yes it was a contract manufacturing organization. If you read that 483, you will understand that transforming a manufacturing facility or setting one up to produce vaccines at short notice is a TALL ORDER. Pfizer did it – they did it with ONE product in a purpose-built facility using cleanroom pods – modular systems. The CMO took on TWO different vaccines, from two companies, outsourced. They received massive federal funding under a vaccines incentive program and were under huge pressure to produce results / vaccines.
I suspect the reason Pfizer succeeded is because they had in place, a genuine Quality Management System #QMS rather than an ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (PQS). This was in place prior to Covid and prior to vaccine manufacture.

QMS = #PREVENT + #PDCA: Plan-Do-Check-Act including or ESPECIALLY when under political scrutiny, political pressure and crazy time-constraints.
PQS = #CAPA + #GMP: Check the boxes (or not – as the 483 shows) or plaster over the non-checked boxes with Corrective Actions when an investigator / inspector points them out.
QMS is holistic and systematic.
PQS is patchwork, piece-meal and ineffective. If you download the 483 with responses for thelaboratory operations (separate from the manufacturing one), you may observe the lack of a full remediation plan. The very serious findings are addressed one by one and the best response is to escalate repeat findings to management review. That is good – but it is still a limited, local solution.

Looking back at my 2020 blogs, my vision for 2020 was to implement P-D-C-A for myself.
Every action that is taken during 2020 and thereafter, will be considered and planned. (P-D-C-A) Implementation will be according to what was planned OR, if what was planned turns out not to be the requirements, then the requirements will be officially changed, people who need to know will be notified and the action will be planned all over again prior to implementation.
As of August 2020, we (my husband and I and my mother) had to move out of our homes (Plan: we sold them and bought in another city), and as our new places weren’t ready, we had to move to a furnished place very kindly lent to us by a fabulous friend. All the careful planning which left several spare months for completion of our project – failed! We did move, but got “stuck” living out of suitcases with 95% of our belongings in storage for seven months. Some of my blogs were written using an ironing board as my office desk. The move to our wonderful new places, happened in March and we are ok and healthy as I hope all of you reading this are too. I couldn’t come to Denmark last year – more Covid fallout. I look forward to coming in August… I also pray that those currently battling Covid, will make it through. Those of us who are healthy are blessed – whatever the restrictions. Let us acknowledge it and in appreciation do a kind deed for a neighbor or friend, or phone someone who lives alone. People are soooo lonely.

Karen

En rejse til ”Digitalien”

Af Christian Stage, Stage One Computing A/S

Selvom vi nu i mange årtier har haft computere til hjælp, og har forsøgt at bevæge os hen imod et på alle måder digitalt samfund, halter det alligevel på enkelte områder. Her iblandt indenfor farmaceutisk produktion. Faktisk overraskes man lejlighedsvis over hvordan mange manuelle arbejdsgange er på en ”moderne” medicinalvirksomhed, selv i en anno 2021 verden med e-Boks, NemID og mobiltelefoner med internetforbindelse 24 timer i døgnet.

For nylig kom jeg så forbi et QC-lab hos en af vores kunder. Det er der i sig selv ikke noget hverken nyt eller mærkeligt i, men eftersom det er en stund siden jeg har været på besøg netop dér, tænkte jeg at der nok var noget der havde ændret sig siden sidst jeg var på besøg … det var der ikke.

På et bord stod 8 ens prøveapparater. Under bordet stod 8 laserprintere af 2 forskellige mærker, i alt 3 forskellige modeller. Prøveapparaterne var indkøbt over 3 omgange, og hver gang man indkøbte identiske prøveapparater, var netop den sidst benyttede model af laserprinter udgået, hvilket førte til de mange forskellige modeller. Konsekvensen er naturligvis at der føres farvepatroner til alle 3 modeller på lager.

Et af vores myndighedskrav er jo at vi ”ikke må teste os til kvalitet”, og man skal således kunne dokumentere – i princippet i hvert fald – at man ikke har smidt prøveresultater ud. Derfor lå der i hver af de 3 printere en stak hvidt papir, der individuelt havde et stempel med et unikt nummer og en krusedulle (altså en signatur). Man kan således redegøre – i teorien i hvert fald – for samtlige udskrifter foretaget fra det pågældende prøveapparat.

< På bordet bagved stod et andet stykke testudstyr >

Medens vi stod og beundrede den lange række af laserprintere i forskellige modeller, kom der en forbi og skulle afveje noget på denne vægt. Afvejningsresultatet kom ud på den tilsluttede termoprinter. Termoprintet blev straks clipset på et stykke A4-papir, hvorefter resultatet blev skrevet af i hånden. Ved siden af det på-clipsede termoprint.

Denne fremgangsmåde er ikke så helt tosset (selvom det i en digital tidsalder lyder langt ude), fordi termoprint er som vi ved fra bagerkvitteringen der har ligget i bilen en varm sommerdag, ikke er ret langtidsholdbare.

Det næste der skete sætter måske alligevel sagen lidt på spidsen, fordi vedkommende kom hen til den person jeg talte med, for at få kvitteret for afskriftens korrekthed, det var nemlig en vigtig prøve der skulle behandles straks.

Personen der havde taget prøven, tog straks den underskrevne seddel, og fotokopierede den, clipsede fotokopien på det overtegnede stykke papir, for så at sætte sig hen til LIMS systemet og tastede resultatet ind. Herefter måtte min kontaktperson igen kontrollere at det var de rette data der var tastet ind, og kvittere med en elektronisk signatur i LIMS systemet. Herefter endte printet med de håndskrevne tilføjelser i en mappe der skulle til arkivet bagefter.

Uh hvor det kriblede i fingrene på sådan en gammel IT-nørd som mig!

< … og hvad koster dét så? >

Jeg kender hverken den præcise pris på de arbejdsgange der går til at benytte og vedligeholde de mange laserprintere. Ej heller kender jeg prisen på håndteringen af et enkelt termoprint i den pågældende virksomhed, men jeg kan nok regne ud at det er dyrt!

Oven i den umiddelbare håndteringspris skal vi tilføje levetidsprisen. Laboratoriedokumentation har typisk en lang levetid, og dokumentet skal opbevares i et adgangskontrolleret område med temperatur- og fugtighedsovervågning. Dokumentet skal desuden indekseres, da det skal kunne findes frem indenfor en kop kaffes tid (for ellers eksisterer det jo nok ikke) – Måske mit ordvalg ”dyrt” ikke er helt tilstrækkeligt dækkende?

< Hvad gør de andre steder? >

Jeg tror det er på tide at vi alle tager et skridt tilbage og kigger på den måde vi arbejder i medicinalindustrien, og prøver at sammenligne den med processer der findes i andre brancher. Et af de eksempler jeg altid kommer til at tænke på i denne sammenhæng når jeg køber ind i supermarkedet.

Når jeg har proppet alle mine varer i mit medbragte indkøbsnet, og scannet dem undervejs, kommer jeg til sidst til udgangen. Her kan jeg gå igennem en sluse, hvor jeg scanner en QR-kode, og kan gå direkte ud af butikken. Min kvittering kommer omgående i den app jeg også benytter til at scanne mine varer med. Yderligere har min bank en tegnebogsapp, så millisekunder efter jeg er gået ud af butikken og pengene automatisk er trukket på min konto, kommer en kvittering i min elektroniske tegnebog på min telefon, som den har samtidig gættet formålet med mit indkøb og summeret det til kategorien ”madvareindkøb i indeværende måned”.

Selvom jeg godt ved at mit lokale supermarked har en stor omsætning, ved jeg, at det er marginaler de tjener på varerne. En af mine venner er brugsuddeler og fortalte at 80% af deres totale fortjeneste i 2019 var salg af plasticbæreposer.

Hvis jeg skal drage en hurtig konklusion, tjener medicinalvirksomheder netop så mange penge at den arbejdsgang jeg har beskrevet ovenfor, ikke betyder noget. Det er ikke en kritik, men tænk engang hvis man frigjorde de midler et termoprint bruger til udviklings- og forskningsformål i stedet: Gør som detailhandlen, tænk på omkostningerne og ”go digital” …