Archive for month: august, 2018

Nogle celler i et individ dømmes til at dø for at andre celler kan overleve.

Nogle celler skal dø, fordi der skal ske ændringer i andre celler eller væv i et individ. Celledød er en del af livet. Døde celler bliver fjernet af immunsystemet, eller indhold fra cellerne bliver brugt som byggesten for andre celler. Den mest almindelige celledød er apoptose, som er en naturligt programmeret (planlagt) celledød.

Apoptose har flere funktioner, hvor denførste rolle er i fosterudviklingen. Apoptose er med til at forme organer og er f.eks.afgørende for dannelse af fingre og tæer i fosteret, da hudceller mellem fingre og tæer må nedbrydes, for at hænder og fødder bliver funktionelle. Apoptose finder også sted i de fleste organer og væv i det voksne individ Apoptose er et selvmordsprogram, som kan aktiveres enten direkte, ved at cellen påvirkes af bestemte signalmolekyler, eller indirekte, ved at cellen ikke modtager signaler, som undertrykker aktivering af apoptose Manglende signaler opfattes som et udtryk for, at cellen ikke længere behøves, hvorefter cellen eliminerer sig selv.

Celledød kan fremkaldes på flere forskellige måder

Ud over den ovenfor omtalte apoptose kan cellerne f.eks. dø ved nekrose, autofagi (selv-fortæring), eller ved den nyligt opdagede ferroptose. Nekrose er en form for celleskade, der resulterer i død af celler i levende væv ved autolyse. Nekrose skyldes faktorer uden for cellen eller vævet, såsom infektion, toksiner eller traumer, der resulterer i nedbrydning af cellekomponenter. Rundt om nekrosen vil der være en inflammation, da immunforsvaret forsøger at mindske skaderne og fjerne resterne af de døde og døende celler.

Autofagi er cellens renovationsmekanisme. Ved processen afgrænser cellen nogle af sine egne bestanddele og nedbryder dem derefter ved hjælp af fordøjelsesenzymer fra lysosomerne. Man kan kalde autofagi en omdirigering af cellens byggesten til de steder i kroppen, der har mest brug for byggesten til at opbygge makromolekyler. I forhold til udvikling af kræft har renovationssystemet to funktioner. Det bidrager til at holde cellerne raske og forhindrer, at der opstår kræft, og det har dermed en beskyttende effekt mod kræft. Men opstår der kræft, kan kræftcellerne bruge renovationssystemet til at skaffe sig byggesten til at opbygge makromolekyler, såsom DNA, RNA og protein.

Ferroptose

Ferroptose er en form for reguleret celledød, som er karakteriseret ved jern-afhængig akkumulering af lipidhydroperoxider til niveauer, som er dødelige for cellen. Celledød ved ferroptose kan undertrykkes med jernbindende molekyler, såkaldte chelatorer, med lipofile antioxidanter og med hæmmere af lipidoxidation (1) Ferroptose er tæt koblet til talrige biologiske processer, herunder omsætning af aminosyrer, jern og polyumættede fedtsyrer samt biosyntese af glutathion, phospholipider, NADPH og coenzym Q10 (1). Ferroptose sættes i forbindelse med patologisk celledød relateret til degenerative sygdomme, f.eks. Alzheimer, Huntingtons sygdom, Parkinsons sygdom, kræft, slagtilfælde, intracerebral blødning, traumatisk skade på hjernen, lokal blodmangel/genoprettelse af blodtilførsel samt nyre-degeneration (1). Reference (1), der blev publiceret i slutningen af 2017, er en meget grundig gennemgang af det hurtigt voksende forskningsfelt omkring ferroptose. Artiklen omtaler over 100 forskningsartikler og er forfattet af en stor international forskergruppe.

Ferroptose blev opdaget for nylig

Det er kun 5 år siden, at celledød ved ferroptose blev beskrevet (2). Forskerne havde hæmmet et transportørprotein, som transporterer cystein ind i celler til brug ved syntese af proteiner, især biosyntese af glutathion. Uden cystein bliver proteinsyntesen hæmmet, og cellen dør. Denne gruppe af forskere fandt også ud af, det glutathion-afhængige enzym, glutathionperoxidase 4 (GPX4) havde betydning for ferroptose (2).

Hvordan kan man undersøge betydningen af GPX4 og ferroptose?

Når man vil undersøge, hvor vigtig et enzym er for en celles overlevelse, benytter man ofte et modeldyr, hvor det gen, der koder for enzymet, er defekt, således at enzymet ikke fungerer. Hvis genet, der koder for GPX4 ødelægges i mus, er det fatalt i tidlig fostertilstand (3). Hvis man vil undersøge funktionen af GPX4 hos voksne mus, må man derfor frembringe en inducerbar tilstand, hvor GPX4 fungerer i fostertilstanden, men ikke kan bringes i en funktionel tilstand i det voksne individ, og musen overlever ikke til voksenstadiet (3). I sådanne forsøg viste det sig, at musene uden GPX4 døde efter 2 uger. Det første der sker, når GPX4 ikke er funktionel, er, at cardiolipin og andre phospholipider oxideres (3). Her adskiller celledød ved ferroptose sig fra celledød ved apoptose. Morfologien af de døde celler er også meget forskellig fra morfologien af celler, der er døde ved apoptose eller nekrose. En celle, de er død ved ferroptose, skumper ind, og mitokondrierne er skadet, medens kernen er intakt. Disse træk er unikke for ferroptose. En celle, der er død ved apoptose, udviser fragmentering af kromosomerne. En celle, der er død ved nekrose, svulmer op (1).

En celle, de er død ved ferroptose, skumper ind, og mitokondrierne er skadet, medens kernen er intakt. Disse træk er unikke for ferroptose. En celle, der er død ved apoptose, udviser fragmentering af kromosomerne. En celle, der er død ved nekrose, svulmer op (1).

Hvordan virker ferroptose?

Ferroptose kan blive udløst af små molekyler eller tilstande, hvor biosyntesen af glutathion er hæmmet eller hvor det glutathion-afhængige antioxiderende enzym glutathionperoxidase 4 (GPX4) er hæmmet (1). GPX4 kræver selen for at virke. Det har vist sig, at mangel på selen øger ferroptotiske processer. Reduktion af GPX4-aktiviteten øger i det hele taget ferroptose (4,5,6).

Glutathionperoxidase 4

Glutathionperoxidase 4 (GPX4) er et enzym, der reducerer peroxidaser, hvorved der samtidig sker en oxidation af glutathion. GPX4 omdanner potentielt toksiske hydroperoxider til ikke-toksiske lipidalkoholer. Hvis GPX4 inaktiveres, sker der en stor lipidoxidation, og cellen dør (1). Glutathionperoxidase er som sagt et selenholdigt protein, hvor det svovlholdige cystein i position 21 er udskiftet med et selenholdigt cystein.

Selen er et essentielt sporstof for mennesker

Det er 200 år siden, at svenskeren Jøns Jakob Berzelius opdagede sporelementet selen. Selen er et essentielt sporstof for mennesker, mange dyr og nogle bakterier. For nyligt har en tysk forskergruppe under ledelse af Marcus Conrad, for første gang vist, hvorfor selen er en begrænsende faktor for pattedyr (7). Denne forskergruppe har studeret ferroptose i flere år og havde kendskab til, at enzymet GPX4 indeholdt selenocystein i modsætning til normalt cystein, der indeholder svovl. Men hvorfor var det så vigtigt, og hvad effekten af at udskifte svovlholdig cystein med selenholdig cystein?

Der findes en lang række hæmmere af ferroptose, som på sigt har et potentiale til at blive udviklet til behandling af en række degenerative sygdomme, f.eks. Alzheimer, Huntingtons sygdom, Parkinsons sygdom, kræft, slagtilfælde, intracerebral blødning, traumatisk skade på hjernen, lokal blodmangel/ genoprettelse af blodtilførsel samt nyre-degeneration.

Marcus Conrads forskergruppe brugte flere musemodeller i deres studier. I én af modellerne indeholdt GPX4 svovlholdig cystein i stedet for selenholdig cystein. Disse mus overlevede ikke 3 uger, fordi de fik neurologiske problemer (7). Marcus Conrads forskergruppe identificerede en undergruppe af specialiserede neuroner i hjernen, som ikke var tilstede, hvis musene manglede selenholdig GPX4. Disse neuroner forsvandt under fosterudviklingen efter fødslen, når der var selenholdigt GPX4 tilstede i stedet for svovlholdig GPX4. Forskerne påviste også, at ferroptose blev igangsat ved oxidativ stress. Oxidativ stress forekommer f.eks., hvis der er høj metabolisk aktivitet. Det er første gang, at det er vist, hvorfor selen er en essentiel faktor for udvikling af en specifik type af neuroner, de såkaldte interneuroner, under fosterudviklingen efter fødslen. Selenholdig GPX4 beskytter disse specialiserede neuroner mod oxidativ stress og mod ferroptotisk død (7). Inkorporering af selenholdig cystein i GPX4 er bemærkelsesværdigt, da processen, der fører til selenholdig GPX4, er meget kompleks og koster rigtig meget energi for cellen (7). Det tyder på, at cellen har visse fordele ved at udskifte det normale svovlholdige cystein i GPX4 med selenholdig cystein. Nogle forskere har en teori om, at selenholdig GPX4 er mere modstandsdygtig over for kraftig oxidation (7). Endvidere er der fremsat en hypotese om, at der har været et evolutionært pres for at bevare GPX4 med selenocystein for at kunne opfylde et krav om, at mængden af polyumættede fedtsyrer, som bl.a. indgår i cellemembraner, er forøget på grund af mindre oxidation (7). Når mængden af polyumættede fedtsyrer stiger, bliver cellemembraner mere flydende, og cellerne kan nemmere tilpasse sig til forskellige tilstande, f.eks forskellige temperaturer (1).

Perspektivering

Den nye viden om ferroptose giver nye angrebsvinkler for udvikling af medicin. Kontrol af ferroptose kan f.eks. opnås ved regulering af jernmetabolismen. Det er kendt, at jern i hjernen stiger med alderen ligesom degenerative sygdomme er hyppigere hos ældre. Stigningen i jern kan bidrage til en aldersafhængig risiko for ferroptoseproblemer og degenerative problemer (1). Der findes en lang række hæmmere af ferroptose, som på sigt har et potentiale til at blive udviklet til behandling af en række degenerative sygdomme, f.eks. Alzheimer, Huntingtons sygdom, Parkinsons sygdom, kræft, slagtilfælde, intracerebral blødning, traumatisk skade på hjernen, lokal blodmangel/genoprettelse af blodtilførsel samt nyre-degeneration (1).

Kilder

1. Stockwell, B.R., m.fl. (2017), Cell, 171, 273-285, ”Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology and disease”, doi:10.1016/j. cell.2017.09.021
2. Dixon, S.J. m.fl. (2012), Cell, 149(5), 1060-1072, “Ferroptosis: an irondependent form of non-apoptotic cell death”, doi:10.1016/j.cell.2012.03.042
3. Conrad, M. & Angell, J.P.F. (2015), Molecular & Cellular Oncology, 2:3, e995047, “Glutathione peroxidase 4 (GPX4) and ferroptosis: what’s so special about it?”, doi:10.4161/23723556.2014.9 95047
4. Yu, H. m.fl. (2017), J. Cell. Med., 21(4), 648-657, “Ferroptosis, a new form of cell death, and its relationships with tumourous diseases”, doi:10.1111/jcmm.13008
5. Cardoso, B.R. m. fl. (2017), Mol. Psychiatry, 22(3), 328-335, “Gluthione peroxidase 4: a new player in neurodegeneration?”, doi:10.1038/mp.2016.196
6. Cao, J.Y. & Dixon J. S. (2016), Cell Mol Life Sci, 73, 2195-2209, “Mechanisms of ferroptosis”, doi10.1007/s0018-016-2194-1
7. Ingold, I. m.fl. (2018), Cell, 172, 1-14, “Selenium Utilization by GPX4 Is Required to Prevent Hydroperoxide-Induced Ferroptosis.”, doi: 10.1016/j.cell.2017.11.048